«Карман» для мизопростола: ученые установили 3D структуру комплекса лекарства с рецептором

Рисунок. Послеродовые кровотечения, воспаления и некоторые боли снимают мизопростолом. На иллюстрации представлен мизопростол в месте связывания с простагландиновым рецептором. Дизайнер Yekaterina Kadyshevskaya, USC Bridge Institute

Международная группа ученых из США, Канады, Китая и России впервые установила кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для лечения послеродового кровотечения. Работа опубликована в Nature Chemical Biology.


Мизопростол и простагландины

Одной из главных причин женской смертности после родов является послеродовое кровотечение. Всемирной организацией здравоохранения основным средством профилактики этой болезни был признан окситоцин , однако из-за своей нестабильности и дороговизны он недоступен большинству людей в развивающихся странах. Напротив, дешевый и стабильный мизопростол получил широкое распространение, но из-за недостаточной селективности он обладает рядом серьезных побочных эффектов.

Мизопростол — близкий аналог естественных биоактивных липидов простагландинов E (prostaglandins E — PGE), которые участвуют во многих физиологических процессах, таких как роды, воспаление, лихорадка, атеросклероз, сердечная ишемия, астма и другие. Простагландины синтезируются локально в тканях и распознаются клетками с помощью рецепторов, сопряженных с G-белками (G-protein-coupled receptors — GPCR ). В 2012 году за исследование таких рецепторов была присуждена Нобелевская премия по химии Роберту Лефковитцу и Брайану Кобилке. Оказалось, что GPCR находятся на поверхности клетки (в клеточной мембране ) и принимают сигнал извне, связываясь с внеклеточными молекулами, а затем активируют G-белки, которые в свою очередь передают сигнал внутрь клетки. Это своего рода уникальный способ общения клеток между собой и окружающей средой, поэтому многие лекарственные средства нацелены на GPCR, в том числе и мизопростол. До сегодняшнего момента структура мизопростола, связанного с рецептором, не была изучена в деталях, поэтому улучшить лекарство было невозможно.


Форма имеет значение

В процессах, происходящих в клетках нашего организма, большое значение имеет форма (пространственная структура) молекул, и во многом именно она определяет функции молекул. Чем лучше молекула связывается с целевым рецептором, тем вероятнее, что правильный (однозначный) сигнал будет передан внутрь клетки. В противном случае молекула, не обладая достаточной селективностью к одному рецептору, может воздействовать на несколько рецепторов и вызывать побочные эффекты.

Основной метод детального изучения пространственной структуры молекул — рентгеноструктурный анализ. Для того, чтобы молекулу изучить данным методом, ее необходимо перевести в кристаллическое состояние, чтобы «зафиксировать» молекулы на время эксперимента. Однако некоторые молекулы тяжело кристаллизуются или вообще не поддаются кристаллизации. Примером сложно кристаллизующихся белков являются GPCR: выделение их из мембраны, в которой они находятся, может привести к изменению пространственной структуры, поэтому наиболее успешным способом является кристаллизация непосредственно из липидного окружения. Для этого используют так называемую липидную кубическую фазу. Эта фаза возникает самопроизвольно при смешивании некоторых липидов с водой. Липиды при этом формируют липидный бислой (как у клеточной мембраны), а затем образуют периодические трехмерные полые структуры с кубической симметрией. В такие структуры можно поместить мембранный белок для сохранения его естественной формы.

Другим ограничением традиционного рентгеноструктурного анализа являются радиационные повреждения молекул при прохождении через них рентгеновского излучения. Эти проблемы могут быть решены с помощью новых источников рентгеновского излучения — рентгеновских лазеров на свободных электронах (X-ray free electron laser — XFEL). Они позволяют облучать исследуемые вещества ультракороткими импульсами длительностью в несколько фемтосекунд (1фс = 10^-15 с), за это время молекулы не успевают разрушиться, а атомы в молекуле — изменить свое положение в пространстве. С помощью такой технологии можно даже проследить отдельные стадии взаимодействия молекул.


Структура комплекса «мизопростол — рецептор»

Авторы работы впервые представили кристаллическую структуру мизопростола, связанного с целевым рецептором с разрешением 2,5 Å (для сравнения: размер атома углерода ~ 1,5 Å). Для достижения этой цели ученые закристаллизовали систему «мизопростол — рецептор» в липидной кубической фазе и использовали технологию XFEL.

Ученые обнаружили, что простагландиновый рецептор содержит небольшой «карман», в котором происходит связывание с мизопростолом. Несмотря на то, что исследуемый рецептор простогландина по форме близок к другим GPCR, после связывания с мизопростолом «карман» рецептора полностью закупоривается молекулярной «крышкой», что нехарактерно для большинства GPCR. Также авторы статьи обнаружили «слабые» места в связывании рецептора с мизопростолом и провели моделирование других близких аналогов простагландинов E c улучшенной селективностью. В будущем это может послужить базой для создания нового поколения лекарственных средств.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           

Рисунок. Взаимодействие мизопростола с рецептором. Источник Martin Audet et al., Nature Chemical Biology


«Пространственная структура комплекса „мизопростол — рецептор“, описанная в нашей работе, может служить отправной точкой для создания будущих лекарственных средств, сочетающих преимущества мизопростола и безопасность применения», — комментирует один из соавторов статьи, заведующий лабораторией структурной биологии рецепторов, сопряженных с G белком, МФТИ Вадим Черезов .


Последние новости Подмосковья по теме:
«Карман» для мизопростола: ученые установили 3D структуру комплекса лекарства с рецептором

«Карман» для мизопростола: ученые установили 3D структуру комплекса лекарства с рецептором - МФТИ
«Карман» для мизопростола: ученые установили 3D структуру комплекса лекарства с рецептором - Долгопрудный
Рисунок. Послеродовые кровотечения, воспаления и некоторые боли снимают мизопростолом.
14:32 07.12.2018 МФТИ
- Дубна
Международная группа ученых из США, Канады, Китая и России впервые установила кристаллическую структуру комплекса из клеточного рецептора и связанного с ним лекарства мизопростола, применяемого для лечения послеродового кровотечения.
03:23 07.12.2018 OpenDubna.Ru
 
По теме
Специалисты для Mercedes. Глава Московской области встретился со студентами и преподавателями колледжа «Подмосковье» - Газета Сенеж 12 декабря губернатор Московской области Андрей Воробьев в рамках рабочей поездки в Клин встретился со студентами и преподавателями колледжа «Подмосковье».
13.12.2018
 
Педагогический дебют - Щёлковский район Учитель из Щёлкова стал победителем региональной премии «Педагогический дебют-2018».
13.12.2018
 
Павловопсадские школьники получили благодарственные письма на фестивале МЧС - Павлово-Посадский район Команды Гимназии и Евсеевской школы из Павловского Посада приняли участие в областной фестиваль художественного творчества среди обучающихся и воспитанников образовательных организаций Московской области «Детям Подмосков
13.12.2018
Специалисты для Mercedes. Глава Московской области встретился со студентами и преподавателями колледжа «Подмосковье» - Газета Сенеж 12 декабря губернатор Московской области Андрей Воробьев в рамках рабочей поездки в Клин встретился со студентами и преподавателями колледжа «Подмосковье».
13.12.2018 Газета Сенеж
В начале года президент Владимир Путин на встрече со школьниками — авторами лучших сочинений на тему «Россия, устремлённая в будущее» — заявил: «У нас [в стране] катастрофически не хватает не просто рабочих рук,
13.12.2018 Газета Вперёд
В декабре отмечает 25-летие СОШ №3 Рузы  Впрочем, и до ее основания в здании СОШ №3 шли уроки: с 1963 года здесь находилась рузская школа-интернат,
12.12.2018 Красное знамя
Внимание, розыск! - Пущинская среда МУ МВД России «Серпуховское» сообщает информацию о розыске двух лиц. Криводубский МУ МВД России «Серпуховское» разыскивается Криводубский Борис Геннадьевич, 1970 года рождения,
13.12.2018 Пущинская среда
УМВД России по Дмитровскому району предупреждает - Дмитровский район Во избежание неблагоприятных ситуаций и предупреждения преступлений, каждый гражданин должен помнить, что при соблюдении определенных, элементарных правил он может оградить себя и своих близких от преступных посягательств.
13.12.2018 Дмитровский район
Победительнице Всероссийского конкурса « Мама может », который проходил в Хотькове в конце ноября , туристическая компания « Жемчужная река » подарила путёвку в Китай .
13.12.2018 Газета Вперёд
Новый год — время чудес и хорошего настроения, в каждой семье к новогодним и рождественским праздникам приятно наряжать елку разноцветными гирляндами, однако стоит помнить,
12.12.2018 Орехово-Зуевская правда
Общероссийский день приема граждан прошел в городском округе Красногорск - Красногорские вести Мероприятие, которое проводится ежегодно по поручению президента России Владимира Путина в День конституции, состоялось 12 декабря в администрации городского округа Красногорск и территориальных управлениях Нахабино,
13.12.2018 Красногорские вести
Портал госуслуг Подмосковья - Правительство Московской области Источник: Фотобанк Московской области С 7 октября 2018 года вступили в силу обновленные Правила государственной регистрации автомототранспортных средств и прицепов к ним.
12.12.2018 Правительство Московской области
Школьник из Подмосковья завоевал серебро на Международной естественно-научной олимпиаде - Химские новости Школьник из Подмосковья завоевал серебро на Международной естественно-научной олимпиаде Фото: Пресс-служба МинОбразования МО «Ученик десятого класса Физтех-лицея им.
12.12.2018 Химские новости
ЛЮБЕРЦЫ. 13 декабря. INLUBERTSY/RU - В Красковской гимназии № 56 с юнармейцами провел общеукрепляющую зарядку на все группы мышц с элементами карате воспитанник СК «Будо-Искра» Павел Цимлянский,
13.12.2018 Люберецкая панорама
8-9 декабря состоялись игры 7 тура Открытого первенства Московской области среди коллективов физической культуры.
13.12.2018 Газета Родник
Общероссийский день приема граждан прошел в городском округе Красногорск - Красногорские вести Мероприятие, которое проводится ежегодно по поручению президента России Владимира Путина в День конституции, состоялось 12 декабря в администрации городского округа Красногорск и территориальных управлениях Нахабино,
13.12.2018 Красногорские вести
Группа контроля «Единой России» обсудила ремонты учреждений культуры Балашихи - Единая Россия В рамках реализации партийного проекта «Культура малой Родины» члены местного отделения партии «Единая Россия» с рабочим визитом посетили Дом культуры «Кучино» Директор Дома культуры «Кучино» Любовь Ульянова рассказал
13.12.2018 Единая Россия
© Фотобанк МО ,   Александр Щемляев 12 фельдшерско-акушерских пунктов открыли в Московской области с начала недели, учреждения полностью укомплектованы оборудованием, сообщили «Радио 1» в Минздраве Подмосковья.
13.12.2018 РТВ-Подмосковье
Дорожные службы работают круглосуточно ©   Пресс-служба администрации городского округа Химки Около 170 единиц спецтехники вышли на уборку снега в Химках, работа идёт круглосуточно,
13.12.2018 РТВ-Подмосковье